Las enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple o el lupus, se producen cuando el sistema inmune ataca a los tejidos que debería defender. De momento, no tienen cura, pero hay tratamientos, a través de la dieta o con medicamentos antiinflamatorios, que ayudan a controlar los síntomas. Una de las particularidades de estas dolencias, las más frecuentes después del cáncer y las cardíacas, es que, en cuatro de cada cinco casos, quienes las sufren son mujeres, y hay enfermedades en las que el desequilibrio es aún mayor. En el lupus, una enfermedad que puede provocar desde dolores en las articulaciones hasta un fallo letal de los riñones, por cada hombre que lo sufre hay nueve mujeres. En el síndrome de Sjogren, que se identifica porque produce sequedad en la boca y en los ojos, el ratio es de 19 a 1. Hoy, investigadores de la Universidad Stanford, publican un artículo en la revista Cell en el que apuntan al cromosoma sexual X como origen de la propensión a este tipo de trastornos.
Tener dos pares del X en todas las células, como suelen tener las mujeres, en lugar de la combinación XY masculina, suele servir de protección. En las mujeres, cuando aparece un fallo en uno de los cromosomas X, este se silencia y su función la reemplaza la región intacta del otro cromosoma idéntico. En los hombres, no existe esa posibilidad, y se ha asociado esa falta de recambio a la menor esperanza de vida masculina. Aunque la mitad de la humanidad vive perfectamente sin cromosoma Y, es imposible sobrevivir sin el X, que contiene genes con funciones vitales. Sin embargo, para que las mujeres no se intoxiquen por un exceso de alguna de las proteínas que produce el cromosoma X, es necesario que uno de los pares quede silenciado.
Aunque se ha apuntado a características hormonales para explicar las diferencias sexuales en la propensión a sufrir enfermedades autoinmunes, los resultados del equipo de científicos liderado por Howard Chang, de Stanford, refuerzan la importancia del sistema de apagado del X. Esto explicaría, por ejemplo, lo que sucede con las personas con síndrome de Klinefelter (XXY), que aunque tienen aspecto de hombres y niveles hormonales masculinos, tienen un riesgo de sufrir enfermedades autoinmunes equivalente a las mujeres.
La desactivación de uno de los dos X se produce gracias al gen Xist, que genera una especie de capa molecular que cubre uno de los cromosomas. Esta capa está hecha de un tipo de ARN, que en lugar de actuar como mensajero de instrucciones genéticas, como suele ser habitual, se coloca en partes de los cromosomas para modular la expresión de algunos genes. Alrededor de ese envoltorio se acumulan proteínas que pueden hacer reaccionar al sistema inmune. En un estudio anterior, Chang y su equipo habían identificado decenas de estas proteínas, algunas relacionadas con enfermedades autoinmunes.
Para comprobar el papel de Xist y el complejo de proteínas que se forma en torno a esta capa de ARN, los investigadores emplearon ratones macho modificados genéticamente. Así, si se producía autoinmunidad, se podría atribuir a este factor genético y no a las hormonas femeninas, y utilizaron dos tipos de ratones modificados, uno que es propenso a desarrollar lupus y otro que es resistente a la enfermedad. Los machos, de ratones o humanos, también tienen el Xist en su cromosoma X, pero el gen solo comienza a trabajar en presencia de un segundo cromosoma X. Para estudiar lo que pasaba en machos, si su Xist se comportaba como el de las hembras, insertaron en los ratones una versión modificada de este gen, de tal forma que se pudiese encender o apagar a voluntad, y que no desactivase por completo el único cromosoma X de los machos, algo que es letal.
Los investigadores observaron que los machos con el gen activado desarrollaban lupus, pero solo cuando se les inyectaba una sustancia irritante que desencadena la reacción autoinmune. Sin embargo, la presencia de Xist por sí sola, como muestra el hecho de que la inmensa mayoría de las mujeres no sufran enfermedades autoinmunes, no causaba la reacción inmunitaria; se necesita otro desencadenante. También vieron que en los ratones modificados genéticamente para resistir al lupus, la activación del Xist no produjo la enfermedad, algo que muestra que, además del gen, es necesario otro grupo de características genéticas.
Ricard Cervera, jefe de Inmunología del Hospital Clinic de Barcelona, cree que el trabajo que se publica hoy “es importante y aporta un grano de arena más en la comprensión de la génesis de las enfermedades autoinmunes y refuerza la hipótesis del papel de los cromosomas sexuales en la predisposición a padecerlas”. Para Cervera, el trabajo puede ser útil en la búsqueda de marcadores que ayuden a identificar precozmente este tipo de dolencias. “En estudios clásicos en veteranos de EE UU, donde tenían muestras de soldados desde que entraban en el ejército hasta que se retiraban, ya se había visto que, en las personas que desarrollaban lupus, años antes de esas manifestaciones, se veían anticuerpos antinucleares y específicos del lupus”, afirma.
El equipo de Chang observó cómo el complejo de proteínas Xist provoca cambios en las células inmunitarias que pasan de defender los tejidos del organismo a atacarlos y, en un análisis de sangre de humanos, vieron que las personas con distintas enfermedades autoinmunes, tenían niveles elevados de anticuerpos que atacan a muchas de las proteínas que se encuentran en el complejo Xist. La capacidad de identificar autoanticuerpos específicos de enfermedades sería una manera de diagnosticar enfermedades autoinmunes antes de que se manifiesten sus síntomas.
Luisa Villar, jefa de Inmunología del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, considera que este estudio “es muy interesante, pero descubre solo una parte, que tendrá que asociarse a otras cosas”. “Es parecido a cuando se dice que el virus Epstein Barr causa la esclerosis múltiple, pero buena parte de la población ha tenido esa infección y no tiene la enfermedad”, añade Villar, que plantea que pueden ser los niveles de expresión de Xist los que determinen su peso en la respuesta autoinmune. El factor hormonal, que hasta ahora se ha utilizado para explicar la mayor propensión femenina a este tipo de dolencias, no tiene por qué descartarse. “La diferencia en esas patologías entre hombres y mujeres se iguala cuando llega la menopausia”, ejemplifica Villar. Como reconocen los autores del artículo que hoy publica Cell, no se podrá culpar de unas enfermedades tan complejas a la expresión de un solo gen.
